novocib：肌苷 5'-單磷(lin)酸(suan)脫氫酶(mei)，2 型(xing)

novocib：肌苷 5'-單磷(lin)酸(suan)脫氫酶(mei)，2 型(xing)（Human IMPDH, Type 2）

同(tong)義詞(ci)： 肌苷 5'-單磷(lin)酸(suan)脫氫酶(mei)，2 型(xing)，IMP 脫氫酶(mei)，II 型(xing)，IMPDH2

肌苷 5'-單磷(lin)酸(suan)脫氫酶(mei) 2 型(xing)（IMPDH 2，EC1.1.1.205）是(shi) IMPDH 的(de)主(zhu)要亞(ya)型(xing)，也(ye)是(shi)治療多(duo)種癌癥和傳染病(bing)以(yi)及(ji)防(fang)止(zhi)淋巴細胞(bao)增(zeng)殖(zhi)的有效(xiao)靶(ba)標(biao)。

NOVOCIB的(de) IMPDH 2 已(yi)通(tong)過(guo) RT-PCR 擴(kuo)增(zeng)從(cong)人(ren)肝(gan)癌細胞(bao)中提取的 mRNA（NP_000875.2，100% 同(tong)壹(yi)性）進(jin)行(xing)克隆，並在(zai)大腸(chang)桿(gan)菌(jun)中表達(da)。

NOVOCIB的(de)純(chun)化 IMPDH 2 是(shi)壹(yi)種活性酶，其(qi)特(te)征(zheng)在(zai)於(yu)其(qi)對肌苷 5'-單磷(lin)酸(suan)和 NAD 底(di)物(wu)的(de)親和力，以及對酶抑(yi)制(zhi)劑（如黴(mei)酚酸(suan)和利(li)巴韋(wei)林單磷(lin)酸(suan)）的(de)敏感(gan)性。

單位定義： 1 單位 IMPDH II 型在(zai) pH 8.8、37℃、每(mei)分(fen)鐘催(cui)化 1 摩(mo)爾 IMP 氧(yang)化(hua)成(cheng) XMP

比活性： ≥ 0.050 單位/毫(hao)克蛋白質

以(yi)穩定的凍(dong)幹形式提(ti)供，運(yun)輸(shu)時(shi)不(bu)帶幹冰

測定條件： KH ₂ PO ₄ 0.1M，pH8.8，NAD 250μM，DTT 2.5mM，2.5mU/ml 人(ren)重組(zu)IMPDH II，37℃孵育。通(tong)過(guo)添加(jia)終濃(nong)度為 250μM 的 IMP 開(kai)始反(fan)應(ying)。在 iEMS Reader MF (Labsystems) 讀(du)板器中在 340 nm 處跟蹤(zong) NADH 形(xing)成。

IMPDH - 主(zhu)要治療應(ying)用(yong)的選(xuan)擇(ze)靶點(dian)

催(cui)化活性肌苷單磷(lin)酸(suan)脫氫酶(mei) (IMPDH) 使(shi)用(yong) NAD ⁺作為輔因(yin)子，
將(jiang)肌苷 5 至(zhi)單磷(lin)酸(suan) (IMP) 轉(zhuan)化(hua)為黃苷(gan) 5 至(zhi)單磷(lin)酸(suan) (XMP) 。

IMP 氧(yang)化(hua)為 XMP 被認(ren)為是(shi)鳥(niao)嘌(piao)呤(ling)核(he)苷酸(suan)生(sheng)物(wu)合(he)成(cheng)的關(guan)鍵步(bu)驟(zhou)，鳥(niao)嘌(piao)呤(ling)核(he)苷酸(suan)池(chi)控(kong)制(zhi)細胞(bao)增(zeng)殖(zhi)和許多其(qi)他主(zhu)要細胞(bao)過(guo)程(cheng)⁽¹⁾。 IMPDH 抑(yi)制(zhi)導致(zhi)鳥(niao)嘌(piao)呤(ling)核(he)苷酸(suan)減少(shao)，從(cong)而(er)中斷增(zeng)殖(zhi)細胞(bao)中的核酸(suan)合(he)成(cheng)。 IMPDH 參(can)與(yu)從(cong)頭(tou)鳥嘌(piao)呤(ling)核(he)苷酸(suan)生(sheng)物(wu)合(he)成(cheng)，使(shi)得(de) IMPDH 成(cheng)為細胞(bao)增(zeng)殖(zhi)和分化中的關(guan)鍵酶(mei)⁽²⁾。 IMPDH 被認(ren)為是(shi)幾(ji)個主(zhu)要治療領(ling)域的(de)有效(xiao)靶(ba)點(dian)。 IMPDH 抑制(zhi)劑可用(yong)作抗病(bing)毒的(de)藥（例(li)如利(li)巴韋(wei)林）、抗寄生(sheng)蟲藥、抗菌藥、抗白血(xue)病(bing)藥(yao)和免疫(yi)抑(yi)制(zhi)劑⁽²⁾。 IMPDH II 型是(shi)該(gai)酶的(de)主(zhu)要亞(ya)型(xing)，選(xuan)擇(ze)性地(di)在(zai)增(zeng)殖(zhi)細胞(bao)（包(bao)括淋巴細胞(bao)和腫瘤細胞(bao)）中表達(da)⁽²⁾。

免(mian)疫(yi)學中的 IMPDH
IMPDH 在淋巴(ba)細胞(bao)中高度活躍。它是(shi)治療免(mian)疫(yi)疾病(bing)和誘導免(mian)疫(yi)抑(yi)制(zhi)的(de)經過(guo)驗(yan)證(zheng)的(de)靶點(dian)（CellCept ^®，壹種(zhong)黴(mei)酚酸(suan) (MPA) 前(qian)藥(yao) - 羅氏公(gong)司(si) 2006 年(nian)作為免疫(yi)抑(yi)制(zhi)劑獲得(de) 1.85 億瑞(rui)士法(fa)郎(lang)，2006 年(nian)被認(ren)為是(shi)治療重(zhong)癥肌無(wu)力(li)的(de)孤(gu)兒(er)藥；CellCept ^®在狼瘡性(xing)腎(shen)炎(yan)的(de) III 期(qi)試驗(yan)中取得了積極的(de)結(jie)果。 IMPDH 也(ye)被認(ren)為是(shi)治療牛(niu)皮癬、類(lei)風(feng)濕(shi)性關(guan)節炎(yan) (RA) 和系統性紅斑(ban)狼瘡 (SLE) 的(de)佳(jia)的靶(ba)點(dian)⁽³⁾。

腫瘤(liu)學中的 IMPDH
IMPDH，特(te)別是(shi)在(zai)腫瘤(liu)細胞(bao)中過度表達(da)的(de) II 型(xing)，被認(ren)為是(shi)癌癥化(hua)療的(de)高(gao)效(xiao)靶(ba)標(biao)^(1,2,4,5)。幾(ji)種(zhong) IMPDH 抑(yi)制(zhi)劑正在(zai)開(kai)發(fa)中，用(yong)於治療急性和慢性粒細胞(bao)白血(xue)病(bing) (AML、CML) ⁽⁶⁾和其他癌癥（胰腺癌、結腸(chang)癌、膀胱(guang)癌）。此外(wai)，研究(jiu)表明(ming)，使(shi)用(yong) IMPDH 抑制(zhi)劑可以(yi)抵(di)消(xiao)某些腫(zhong)瘤中可能(neng)出(chu)現的耐(nai)藥性(xing)⁽⁷⁾ 。例(li)如，甲氨(an)蝶呤(ling)耐藥性(xing)與 IMPDH 的過度表達(da)直接相關(guan)，抑制(zhi) IMPDH 可(ke)以(yi)恢(hui)復藥(yao)物療(liao)效(xiao)⁽⁸⁾。與(yu)其他抗癌藥物(wu)的組(zu)合擴(kuo)展了IMPDH抑制(zhi)劑的潛(qian)在(zai)應(ying)用(yong)。

目前(qian)開(kai)發(fa)的(de)IMPDH抑制(zhi)劑
CellCept ^®、利(li)巴韋(wei)林、咪(mi)唑立賓(bin)和噻(sai)唑呋林是(shi)當(dang)前(qian)使(shi)用(yong)的針(zhen)對IMPDH的藥物的例(li)子。苯甲酰胺(an)核(he)苷、tiazofurine 和 MPA 正在針(zhen)對白血(xue)病(bing)進(jin)行(xing) II/III 期(qi)開(kai)發(fa)：結(jie)果被認(ren)為非常令人(ren)鼓舞⁽⁸⁾。
IMPDH II 原(yuan)子結(jie)構已(yi)得(de)到解(jie)析，為進(jin)壹(yi)步(bu)先(xian)導優化(hua)提供(gong)了寶(bao)貴(gui)的(de)背景⁽⁹⁾。除(chu)核苷(gan)類(lei)似(si)物外(wai)，NCE 已被確(que)定為 IMPDH 抑制(zhi)劑^{（10、11、12、13、14）}並進(jin)入(ru)開(kai)發(fa)試(shi)驗（例(li)如AVN-944：晚期(qi)血液惡(e)性腫(zhong)瘤的 I 期(qi)，胰腺和其他實(shi)體瘤(liu)的(de) II 期(qi)）。
所(suo)有這(zhe)些都證(zheng)明(ming)了新型(xing) IMPDH 抑制(zhi)劑的前(qian)景(jing)如(ru)何(he)，以(yi)及(ji)為什麽化(hua)合(he)物的抑(yi)制(zhi)活性值得在如(ru)此(ci)高度相關(guan)的目標(biao)上進(jin)行(xing)評(ping)估。

AVN-944	VX-148	VX-497
MPA (mycophenolic acid)	CellCept®	BMS-337197
Tiazofurin	Ribavirine	Mizoribine

上海寶(bao)葉(ye)生物科(ke)技有限公(gong)司(si)

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novocib：肌苷 5'-單磷(lin)酸(suan)脫氫酶(mei)，2 型(xing)（Human IMPDH, Type 2）