冷(leng)球(qiu)蛋白(bai)自(zi)身抗體(ti)

缺(que)乏可解釋(shi)這些結(jie)果。Cγ2和Cγ3裂隙類(lei)似(si)RF的(de)連(lian)接(jie)區(qu)。另壹(yi)方(fang)面(mian)，壹(yi)些IgMRF特(te)異(yi)

性與人(ren)異(yi)種的(de)IgG不(bu)同(tong)，抗原位點相關(guan)或(huo)包含(han)了異(yi)型的(de)Gml，存(cun)在(zai)與Fc^，段(duan)的(de)Cγ2—Cγ3相接(jie)的(de)區(qu)域(yu)，近Cγ3區(qu)的(de)尾端(duan)。

 

    CH3區(qu)的(de)糖基(ji)化位點(dian)可能影響冷球(qiu)蛋白(bai)的(de)連接(jie)，然(ran)而，EMC病人的(de)單(dan)克(ke)隆(long)RF的(de)蛋白(bai)連(lian)接(jie)受(shou)到IgG的Fc段*型的(de)影響。壹些IgG*型的(de)改(gai)變(bian)可能是引起(qi)冷(leng)沈(chen)澱(dian)的(de)因(yin)素。特(te)定*型的(de)改(gai)變(bian)不僅發(fa)生在冷球(qiu)蛋白(bai)血(xue)癥(zheng)的(de)鼠模(mo)型也(ye)發(fa)生在人類(lei)，但發(fa)生機制(zhi)尚(shang)未(wei)明(ming)確(que)。

 

    MRL-pr鼠的(de)冷沈(chen)澱(dian)型RF是富含(han)IgG3的(de)標(biao)誌，就像無(wu)自(zi)身免疫性(xing)疾(ji)病(bing)的小(xiao)鼠經(jing)細菌(jun)脂酶(mei)多糖或(huo)瘧疾(ji)寄(ji)生蟲(chong)刺激而引起(qi)的(de)多(duo)克(ke)隆的B細胞(bao)增(zeng)殖(zhi)。lpr種系(xi)小(xiao)鼠血(xue)清中(zhong)含有(you)等量的(de)IgGl，IgG2a及(ji)IgG2b；但IgG3亞(ya)型較少。MRL-lpr小(xiao)鼠的(de)RFV區(qu)序列(lie)可能較其他(ta)種系(xi)的(de)小(xiao)鼠RF因(yin)子(zi)的V區(qu)的(de)突變(bian)範(fan)圍(wei)更廣，因(yin)而也更易發(fa)生冷沈(chen)澱(dian)，即(ji)RF不同(tong)的特(te)異(yi)性。C~3恒定(ding)區(qu)在(zai)冷球(qiu)蛋白(bai)的(de)形(xing)成(cheng)中起(qi)直(zhi)接(jie)的(de)作(zuo)用(yong)：鼠抗體(ti)（mAb）從(cong)IgM轉(zhuan)換為(wei)IgG3從(cong)而獲得(de)冷球蛋白(bai)的(de)活性，但當(dang)IgG3轉換為(wei)IgGl後就失(shi)去(qu)了(le)其活性。

 

    大(da)多數(shu)冷球(qiu)蛋白(bai)血(xue)癥(zheng)患(huan)者血清中(zhong)RF優(you)先(xian)與IgGl和（或(huo)）IgG2結合(he)，少數與IgGl、IgG2及(ji)IgG3均可良好(hao)結合(he)。EMC患(huan)者的單(dan)克(ke)隆(long)RF可與多(duo)克(ke)隆及(ji)單(dan)克(ke)隆(long)的(de)IgGl、IgG2、IgG4的民(min)段良(liang)好結(jie)合(he)，類(lei)風(feng)濕(shi)關(guan)節(jie)炎及(ji)系(xi)統(tong)性紅斑狼(lang)瘡雜交瘤產生的RF與單(dan)克(ke)隆(long)的(de)IgGl的Fc段結(jie)合(he)較差(cha)，但與得(de)自多克(ke)隆RA的(de)Fc段(duan)結合(he)較好(hao)。Fc段(duan)的氨基(ji)酸序列(lie)在(zai)決(jue)定(ding)結合(he)強(qiang)弱(ruo)上(shang)起(qi)關(guan)鍵(jian)性(xing)作(zuo)用(yong)。既然(ran)每個單(dan)克(ke)隆(long)RF都(dou)與同(tong)型的(de)Fc段(duan)顯示特(te)異(yi)性的(de)結合(he)，那就表明(ming)在Fc段(duan)上(shang)有(you)多個(ge)RF結合(he)位(wei)點(dian)。

 

    大(da)多數(shu)不相關(guan)個(ge)體(ti)中(zhong)的(de)RFV。基(ji)因(yin)顯示交叉(cha)反應的(de)*型（cross-reactive idiotype，CRl）。多(duo)數(shu)單(dan)克(ke)隆(long)IgM RF有(you)兩個(ge)序列(lie)依賴(lai)性(xing)CRI，相當於x輕鏈的第(di)二(er)互(hu)補(bu)決定區(qu)（CDR為(wei)重(zhong)鏈(lian)的高(gao)變(bian)區(qu)）和x輕鏈(lian)第(di)三(san)個的(de)互補決定區(qu)。與IgM RF輕(qing)鏈(lian)上(shang)的CRI相比，重(zhong)鏈(lian)的*型是個體(ti)化的。說(shuo)明(ming)要麽RF H鏈由許(xu)多不(bu)同的V11和D11基(ji)因(yin)編(bian)碼(ma)，要麽IgM RF H鏈是有(you)限的Vu基(ji)因(yin)高(gao)度變(bian)異(yi)的結(jie)果。因(yin)此，在(zai)混合(he)型冷(leng)球(qiu)蛋白(bai)血(xue)癥(zheng)中(zhong)單(dan)克(ke)隆(long)IgMRF合(he)成(cheng)是個體(ti)遺(yi)傳型穩定(ding)的(de)，表明(ming)RF可變(bian)區(qu)在(zai)整個(ge)疾(ji)病(bing)的發(fa)展過程(cheng)中(zhong)不受(shou)基(ji)因(yin)超突變(bian)的影響。

 

    有(you)7％壹10％的(de)單(dan)克(ke)隆(long)IgM是冷球(qiu)蛋白(bai)。流(liu)式細胞(bao)儀(yi)和外(wai)周血淋巴細胞(bao)免疫球(qiu)蛋白(bai)基(ji)因(yin)重(zhong)排(pai)分(fen)析發(fa)現EMC患(huan)者的RF是B細胞(bao)克(ke)隆(long)擴(kuo)增(zeng)的(de)產(chan)物。如(ru)Cα，Cβ和J11基(ji)因(yin)；特(te)異(yi)性探(tan)針(zhen)檢測(ce)12例(li)EMC患(huan)者B細胞(bao)克(ke)隆(long)，發(fa)現2例患(huan)者弘重(zhong)鏈(lian)和x輕鏈(lian)細胞(bao)特(te)異(yi)性增(zeng)殖(zhi)。由此可推(tui)測(ce)單(dan)株B細胞(bao)產(chan)生壹個特(te)異(yi)性的(de)*型的(de)單(dan)克(ke)隆(long)抗體(ti)，隨(sui)著(zhe)B細胞(bao)內(nei)Ig基(ji)因(yin)重(zhong)排(pai)，就有(you)可能出現(xian)產(chan)生冷球蛋白(bai)的(de)前(qian)體(ti)細胞(bao)。

 

    目(mu)前(qian)，髓(sui)著(zhe)對IgM冷球(qiu)蛋白(bai)研究的不(bu)斷深(shen)入(ru)；RF的Fab段(duan)及(ji)對應自(zi)身抗原IgG的Fc段反(fan)應(ying)這(zhe)壹(yi)經典觀念受(shou)到挑(tiao)戰。同(tong)時(shi)又具有(you)抗自身及(ji)相應IgGF（ab）’2；片(pian)段(duan)的(de)抗*型反(fan)應(ying)。例(li)如(ru)，有(you)報道(dao)顯示在壹組患(huan)者中4／5個體(ti)血(xue)清中(zhong)IgG有(you)抗HBsAg的反應性(xing)，IgM型RF與相應IgG的反應可被加(jia)入(ru)的HBsAg抑(yi)制(zhi)，說(shuo)明(ming)IgG的抗原結合(he)位(wei)點(dian)也是IgG與IgM冷(leng)球(qiu)蛋白(bai)結(jie)合(he)的(de)位(wei)點，由此推(tui)斷IgM型RF具有(you)抗*型反(fan)應(ying)。冷(leng)球(qiu)蛋白(bai)遇(yu)冷後親和力(li)增(zeng)加(jia)，形(xing)成(cheng)復合(he)物，因(yin)而出現(xian)水(shui)溶(rong)性(xing)降(jiang)低的(de)現(xian)象。